1, Wie de
leerste
glucose-
sensor
ïuitvindt
Miljonair"
mm
1!
IS ZO
mal
ïïnsëïiï!^
IRnet perspectief DeTSI
ZATERDAG 1 DECEMBER 1984
perspectief De biochip: hen
W)o biochip: hersenspinsel met pe?
Ilrsenspinsel met perspectief De biocm|
j^sel met perspectief De biochip: hersensj
j De biochip: hersenspinsel met perspectiej
Tlp: hersenspinsel met perspectief De biochij
K-senspinsel met perspectief De biochip: her/
rc De biochip: hersenspinsel met perspectief^
Jiochip: hersenspinsel met perspectief De bh
brsenspinsel met perspectief De biochip: bf
biochip: hersenspinsel met perspectief if
^chip: hersenspinsel met perspectief De l[
spinsel met perspectief De biochip: heil
kjjDe biochip: hersensm^iBM^fcI$Pl
^rconcm>i:
zon
elijl
heei
Jeleij
ïfbre*
egati
zoeli
rdaa
'rl
eifeEIST J
,Of de Japanners weer
Voorop lopen? Ik vrees van wel",
zegt dr. H. Le Grande met een zui-
*e0ubig gezicht. Er valt even een stilte
voo\n het heldere, witte lokaal van het
Instituut voor Toegepaste Chemie
ft hfan TNO in Zeist. De op het eerste
Oogezicht onbegrijpelijke formules op
c ni^et schoolbord lijken het enige tast-
t ceibare wat overblijft na een lang ge-
imtéprek over bio-sensoren. Le Gran-
t „die zegt dat hij dezelfde ervaring
Taipeeft als ik: sprekend over bacte-
im ifieën, enzymen, anti-lichamen,
;ht ielektronen en elektrodes, zie je in
p. Igedachten een film over zwevende
oerwolletjes en krioelende beestjes; het
n hüniversum in een kijkdoos, de kos-
dacltnos op één vierkante milimeter.
noecBuiten dromenland hangt echter
rlarpen lucht van big business. Hoewel
n hoog maar voorzichtige schreden in
latiiet informatie-tijdperk zijn gezet,
nnefnaken talloze bedrijven in de we-
ïee feld zich nu al op voor een nieuwe
onSlag: de commerciële toepassing
ghel^an sensoren, die zonder twijfel
Toehoor spectaculaire veranderingen
n zi£al zorgen in de medische wereld,
»e". de industrie en de bestrijding van
milieuvervuiling.
'eniHet wachten is op de wetenschap-
en (pers die in laboratoria over de hele
ivereld, ook in Nederland, keihard
werken aan de vervolmaking van
e v^leze piepkleine revolutionaire
n adneet-apparaten. Er bestaan al pro-
)melotypen, maar die zijn het laborato-
als fium nog niet ontgroeid, laat staan
kloopommercieel toepasbaar. Er wor-
ir splen echter miljoenen guldens te-
t kèenaan gegooid en de wetenschap-
u-s verwachten binnen vijf jaar
•n doorbraak in het onderzoek.
beref
seeyoelers
itueL
nêrC
WAGENINGEN
Schrijvers van science
fiction verliezen bin
nen afzienbare tijd we
derom een geliefkoosd
thema. Na de robots en
de mannetjes op de
maan, wordt een ande
re futuristische droom
werkelijkheid: de
„denkende" computer.
Kort gezegd komt het
neer op het imiteren
van de menselijke her
senfunctie in de com
puter, waarbij organi
sche moleculen de
gangbare digitale chips
zullen vervangen. De
biochip dus. Er is wel
iswaar geen pro type en
ook het ontwerp ont
breekt, maar het is
theoretisch mogelijk.
Ingenieurs in de Vere
nigde Staten werken er
al hard aan.
Het gebied ligt nog ge
heel open. Onderzoe
kers uit verschillende
disciplines kennen tal
rijke half- werkzam e
theorieën, maar moe
ten eerst nog baanbre
kende ontdekkingen
doen, voordat de eerste
werkende schakeling
biochip-vorm het
licht zal zien. Intussen
is er weinig geld be
schikbaar. Een groep
wetenschappers
Amerika probeert de
overheid te interesse
ren voor een nationaal
programma voor mole
culaire elektronische
technologie. De belang
stelling neemt echter
snel toe, ook vanuit het
zakenleven in de VS
en Japan. Het argu
ment daarbij is, dat de
silicium technologie
voor micro-elektronica
de jaren negentig
aan het eind van zijn
latijn zal zijn wat be
treft de voortdurende
schaalverkleining van
de circuits op de micro
processor (denk aan de
sam en werking van
Philips en Siemens
voor het ontwikkelen
van ,,super"-chips).
Nieuwe materialen en
technologieën zullen
daarom nodig zijn. De
razendsnelle vorderin
gen in de moderne bio
technologie (denk aan
het nieuwe laborato
rium van Gist-broca-
des) spelen hierop in,
nu de basistechnieken
en -materialen be
schikbaar lijken te ko
men voor deze futuris
tische technologie.
Een huwelijk tussen de
geavanceerde micro-
elektronica en de mo
derne biotechnologie
lag trouwens al lange
tijd voor de hand. De
eerste stap werd al ge
zet met de ontwikke
ling van bio-sensoren.
Die verloving is alleen
nog niet officieel be
kendgemaakt.
De toekomst is wat een
mens toekomt. Maar
r welke verande
ringen deze nieuwe
techniek kan zorgen,
valt nauwelijks te
overzien. Wel lijken de
onderzoekers het er
over eens dat organi
sche computer-syste
men nimmer de huidi-
digitale chips en
computers zullen ver
vangen. Het zal eerder
neerkomen op sub-sy
stemen van de huidige
computers voor het
vervullen van speciale
functies, zoals gezichts
vermogen voor robots
en robotbesturing.
Het gebruik van orga
nische moleculen heeft
enkele belangrijke
voordelen ten opzichte
van de conventionele
digitale chips. Dr. Le
Grande van het Insti
tuut voor Toegepaste
Chemie van TNO in
Zeist somt ze op. „De
huidige chips hebben
een flip-flop-schake-
ling, twee-dimensio-r
naai, 't is niet meer dan
een kwestie van aan-
Maar moleculen
hebben een drie-di
mensionale ruimtelijke
structuur, denk maar
aan een zak met knik
kers. In plaats van
twee, krijg je dan acht
schakelingen: twee
maal twee, maal twee.
Die moleculenlaag
geeft immers in drie
verschillende richtin
gen een signaal. Het is
ook allemaal duizen
den malen kleiner dan
bij elektronische scha
kelingen. De zaak
wordt dus veel com
pacter".
Dank zij de hoge dicht
heid van de drie-di
mensionale „pakken
van organische schake-
v
aV
laars zouden volgens
deskundigen de huidi
ge zeer grote compu
ters op één chip van
enkele kubieke mili-
meters passen.
„Maar er is nog een an
der zeer groot voor
deel", zegt Le Grande.
„Men vermoed dat het
transport van elektro
nen in moleculen ge
paard gaat met een gol
fachtige werveling van
wat solitonen genoemd
worden. Denk maar
aan een golf die zich
over kilometers af
stand door een smal
kanaal verplaatst, of
vergelijk het met een
steentje dat je in onbe
roerd water gooit. De
golfkringen zullen zich
snel over een grote af
stand verplaatsen. En
dat gaat vele, vele ma
len sneller dan een
elektron dat zich van
schakeling naar scha
keling moet verplaat
sten
Het bestaan van solito
nen is aangetoond in
bepaalde organische
halfgeleiders, maar nog
niet in afzonderlijke
moleculen van een
sterk geleidende soort
polymeer (kunststof).
Het laatste is een theo
rie van Forrest L. Car
ter, chemicus aan het
Naval Research Labo
ratory in Washington.
Door de wereld van
het molecuul te betre
den zou de micro-elek
tronica dus een giganti
sche vooruitgang kun
nen boeken wat betreft
de rekensnelheid van
de computer.
Le Grande zegt dat het
gebruik van organische
schakelingen boven
dien het probleem de
wereld uithelpt van de
warmteafvoer, zoals bij
de elektronische scha
kelingen moet plaats
hebben.
Maar waar moeten die
moleculen vandaan ko
men?
Volgens Le Grande is
dat niet het grootste
probleem. Er bestaat al
een techniek om zelf
een moleculen-struc
tuur te bouwen. „De
Leidse universiteit
heeft een machine
waarmee je de instruc
tie kunt samenstellen
voor een zeer regelma
tige moleculenstruc-
tuur met bovendien
goed geleidende eigen
schappen. Die instruc
tie kan je met een an
dere techniek in een
bacterie stoppen en of
deze wil of niet, hij zal
jouw moleculenstruc -
tuur in elkaar zetten".
Een biochip die zich
zelf in elkaar zet, het
lijkt te gek om waar te
zijn. Toch wordt eraan
gewerkt. Een oud Chi
nees spreekwoord zegt:
Een reis met duizend
mijlen begint met de
eerste stap.
hoe haal je informatie uit levende
systemen waarmee de computer uit
de voeten kan? Hierop kwam onge
veer twaalf jaar geleden het ant
woord dank zij een vinding van dr.
ir. T. Bergveld, hoogleraar bio-in-
formatica aan de TH Twente. Hij
was de eerste die een bio-sensor
ontwikkelde. Dat is een stukje half-
geleidend materiaal (silicium)
waarop een biologisch actief laagje
is aangebracht, zoals enzymen. Dit
lijkt ingewikkeld, maar dat is het
niet.
Enzymen zijn speciale eiwitten die
net als een chemische fabriek de
ene stof omzetten in een andere.
Tijdens de reactie die het enzym
met een andere stof aangaat, bij
voorbeeld in het bloed, ondergaat
deze een elektrische verandering.
Dat'signaal wordt door de halfge
leider ontvangen, vervolgens om
gezet in zeg maar een elektrisch
stroompje en versterkt doorgege
ven aan een computer. Zo is aan
het signaal in de computer te zien,
hoe het is gesteld met bijvoorbeeld
de zuurgraad, het zuurstofgehalte,
de temperatuur en de druk van het
bloed. Een bio-sensor is daarmee
niet alleen een voeler, maar ook
een doener.
\r=T"\
Lr*"' 1 Ij
yoorbeeld de druk, de snelheid, en
kleurveranderingen van een
itof. De vraag was eenter lange tijd:
Dit is nu zo'n bio-sensor. Links de elektrode en rechts, wat lijkt op een soort kwal, het biologisch actieve
laagje. Bijvoorbeeld een enzym. De reactie die het enzym met een stof aangaat, wordt geregistreerd door de
elektrode, vervolgens omgezet in een elektrisch signaal en dan versterkt doorgegeven aan een computer.
SlirC'Pkle*'1 opent de weg voor revolutionaire veranderingen in de medische wereld en de in-
Bergveld loste een moeilijk pro
bleem op door zijn bio-sensor (IS-
FET oftewel Ion Sensitive Field
Effect Transistor) te voorzien van
een ion-gevoelige, isolerende laag.
Daarmee wordt voorkomen dat het-
te meten biologische systeem niet
door het meten zelf wordt ver
stoord. Zodoende kan betrouwbare
informatie verkregen worden. De
ISFET is bovendien zo ongelooflijk
klein, dat het inplanten van dit
meet-apparaat in net lichaam bin
nen afzienbare tijd mogelijk zal
zijn. Een gevoelige, piepkleine IS
FET, kan dus zeer snel en continue
belangrijke gegevens aan de com
puter doorgeven.
Commercie
Omdat er duizenden soorten enzy
men bestaan die met een halfgelei
der kunnen samenwerken, is het
aantal mogelijke toepassingen voor
bio-sensoren vrijwel onbegrensd.
Bovendien kan een ingebouwde
micro-processor onmiddellijk op de
informatie van de bio-sensor reage
ren. Denk aan aanpassing van net
hartritme aan de lichamelijke in
spanning van iemand met een
pace-maker.
Le Grande: „Bio-sensoren zouden
bij een hersenoperatie continué be
langrijke informatie kunnen ver
schaffen over de zuurgraad, de
zuurstof-koolzuur-verhouding en
de concentratie kalium-ionen in
het bloed. Je kan ook denken aan
een bio-sensor die een insuline-
pompje in het lichaam van een sui
kerpatiënt regelt, zodat deze con
stant de juiste hoeveelheid insuline
in het bloed krijgt".
De medische toepassingen liegen er
Miljonair
„De man die de eerste glucose-sen
sor uitvindt, is zo miljonair", zegt
prof. C. Veeger, hoogleraar bio
chemie aan de Landbouw Hoge
school Wageningen
„Met bio-sensoren heb je namelijk
ook het antwoord op milieu-ver
vuiling. Sommige gifstoffen raken
we nu niet kwijt, omdat we hun
natuurlijke vijanden niet kennen
Die bestaan echter altijd, omdat
alle stoffen in een proces van op
bouwen en afbreken uit de grote
soep van de schepping zijn voortge
komen, als ik het zo oneerbiedig
mag zeggen. Omdat in principe
voor elke stof een bio-sensor is te
maken, kunnen deze apparaten ie
helpen bij het opspeuren van de
natuurlijke vijand. Zo kun je onder
de olietanks van Shell en Esso in
Pernis net zo lang met verschillen
de bio-sensoren gaan testen, totdat
je de natuurlnke olie-eter hebt ge
vonden. Die bacterie kun je ver
meerderen en vervolgens inzetten
bij bodemvervuiling. Hoef je niet
meer af te graven zoals in Lekker-
kerk".
Splinter
Tot nog toe zijn slechts enkele sen
soren ontwikkeld die een paar uur
goed werken in het lichaam Le
Grande somt een aantal barrières
op die nog in de laboratoria geno
men moeten worden. Het moeilijk
ste probleem lijkt het verversen
van de enzymen op de bio-sensor
„Enzymen sterven af en er komen
nieuwe. Dat is een continue proces
van verversing. Hoe doe ie dat met
een enzym op een halfgeleider''
Daar hebben we nog geen ant
woord op. Bovendien zal een inge
plante bio-sensor een afweerreactie
van het lichaam oproepen. Je krijgt
er infectie van, zoals bij een splin
ter in je vinger. Zoiets speelt ook
bij de bio-sensor als je die in dc
bloedbaan steekt. Bloedstolling zal
het moeilijk maken dat het enzym
informatie kan geven aan de half
geleider".
Big business
niet om. Een bio-sensor in een auto,
is echter ook niet mis. In theorie is
het mogelijk, dat een bio-sensor in
formatie geeft over het vochtgehal
te en de temperatuur, zodat de mi
cro-processor de carburateur kan
bijstellen en de auto zuiniger en
schoner gaat rijden. Le Grande
noemt verder het immense belang
dat de industrie bij bio-sensoren
kan hebben omdat ziin ISFET's het
produktie-proces efficiënter kun
nen regelen. „Bacterieën die bij
voorbeeld bij de bereiding van pe
nicilline gebruikt worden, moeten
worden gevoed met kostbare gluco
se. Je weet echter nooit precies
hoeveel en op welk tijdstip ze glu
cose nodig hebben. Met een gluco
se-sensor in de fermentatie-tank
krijg je die informatie wel en kun
je op den duur ongelooflijk veel
geld besparen".
In ons land is veel kennis aanwezig
over bio-sensoren. Drie TH's, twee
universiteiten, de Landbouw Hoge
school Wageningen en enkele be
drijven getroosten zich grote in
spanningen. maar het onderzoek is
onsamenhangend en versnipperd
Dat blijkt uit een recent onderzoek
van het Centrum voor Micro Elek
tronica (C\1E) in Enschede. Om
welke bedrijven het gaat en wat ze
precies doen, blijft geheim. De be
drijven willen niet uit de school
klappen, maar ongetwijfeld zullen
Gist-brocades, Unilever en Philips
in het rijtje thuishoren Het CME
gaat nu met financiële steun van
Economische Zaken in de komende
twee jaar de kennis bundelen van
de verschillende vakgebieden en
bedrijven.
Le Grande: „Of de Japanners ons
weer voor zijn? Ik vrees van
wel. Maar zij smiiten er ook mil
joenen tegenaan De Amerikanen
hebben waarschijnlijk een voor
sprong op medisch gebied'
Dan, onrustig op z n stoel schui
vend: „Professor Bergveld was de
eerste met een bio-sensor Jammer
genoeg vergat hij zijn vinding te
patenteren. Had hij dat wel gedaan,
dan hadden we nu een voorsprong
van zeker tien jaar op de rest van
de wereld".
HENK ENGELENBURG
Prof. dr. ir. T Bergveld, hoogleraar bio-informatica aan de TH Twente,
kwam twaalf jaar geleden als eerste met een bio-sensor op de proppen Hij
vergatzijn vinding te patenteren. Ons land zou anders een voorsprong
van zeker tien jaar op het buitenland hebben gehad Bergveld „Ik was
destijds nogal een idealist. Ik dacht, als ik geld krijg van het rijk om te
studeren, dan moet alles wat ik uitvind ook zo snel mogelijk aan de ge
zondheidszorg ten goede komen. Hoe eerder iemand het zou oppakken,
hoe liever het me was" Tegenwoordig werkt Bergveld samen met Cordis
Europa in Roden. Dat is een dochtermaatschappij van het Amerikaanse
Cordis Dow. de tweede producent ter wereld van pace-makers Cordis
Europa spant zich in om als een van de eerste ondernemingen in Europa
bio-sensoren op de markt te brengen.
